Regnò dal 7 settembre 605 al 562 aC Il primo giorno di Elul, alla morte di suo padre, Nabopolassar, Nabucodonosor II salì al trono dell'Impero neo-babilonese. L'ortografia del suo nome come Nabuchodonosor nella Vulgata e nella versione Douai ha la sua base nell'ortografia dei Settanta, Ναβουχοδονοσόρ, che ha le vocali del nome originale approssimativamente corrette ma erroneamente ha una "n" per una "r" come terzultima consonante . Il nome accadico originale è Nabū-kuduruṣur [O Nabu, proteggi il confine (o, l'erede?)]. (vedi nebo (nabu).) Il testo masoretico ebraico ha il nome sia come n ebukadreṣṣr (così di solito in Geremia) o meno correttamente come n ebukadneṣṣer (quindi altrove).
L'Antico Testamento e diversi storici antichi, come Giuseppe Flavio, menzionano Nabucodonosor, così come molte iscrizioni dedicatorie dei suoi edifici; ma i dettagli del suo regno erano sconosciuti fino alla recente pubblicazione del Babylonian Chronicle da parte del British Museum. Nel 608-607 a.C. Nabopolassar e Nabucodonosor (allora principe ereditario) guidarono le forze babilonesi contro il paese montuoso a nord della Mesopotamia nordoccidentale. L'anno successivo vide un'altra invasione babilonese dell'Armenia meridionale e delle città nelle vicinanze di Carchemish, la città sull'Eufrate dove Faraone Neco si era stabilito dopo aver sconfitto il re Giosia di Giuda a Megiddo (vedi 2 Re 23.29) e invaso la Siria. Nella tarda primavera del 605, dopo che Nabopolassar era tornato a Babilonia, Nabucodonosor sconfisse Neco a Carchemish e di nuovo ad Hamath sull'Oronte. Proprio mentre la Siria era aperta all'avanzata babilonese, Nabopolassar morì a Babilonia l'8 di Ab (15 agosto) e Nabucodonosor tornò nella capitale. L'anno successivo era di nuovo in Siria, dove sottomise Ashkelon e iniziò a fare breccia in Giuda. Un'invasione fallita dell'Egitto alla fine del 601 costrinse Nabucodonosor a tornare a Babilonia per recuperare le sue forze.
A questo punto il re Gioacchino di Giuda (609–598), che aveva reso omaggio a Babilonia per tre anni, si ribellò e commise così un errore fatale. Dopo aver conquistato l'Arabia settentrionale, i babilonesi avanzarono contro Gerusalemme nel 598–597. Joachim morì subito dopo l'inizio dell'assedio e suo figlio di 18 anni, Joachin, ereditò la corona. Dopo tre mesi Gerusalemme cadde (16 marzo 597) e il suo nuovo re fu portato a Babilonia. Il fratello di Gioacchino, Sedecia, fu elevato al trono da Nabucodonosor. Il suo regno di dieci anni (597-587) fu segnato da continue agitazioni e sedizione. Nel 589, infiammato da un feroce patriottismo e sostenuto dalle promesse di sostegno egiziano, Giuda si era spinto in una rivolta aperta e irrevocabile. Nabucodonosor reagì immediatamente e assediò Gerusalemme alla fine del 588 o all'inizio del 587. Il 9 di Tammuz (30 luglio), 587, la città cadde. Poco dopo fu completamente distrutta e i suoi abitanti furono deportati in Babilonia. Giuda era organizzata nel sistema provinciale dell'impero e la sua popolazione di contadini poveri era governata da Godolia (Gedalia), un ex primo ministro di Sedecia.
Sebbene vi sia una lacuna nella cronaca babilonese che va dall'undicesimo anno del regno di Nabucodonosor (11-594) al terzo anno di Neriglissar (593-3), è noto da un'iscrizione che Nabucodonosor guidò i suoi eserciti in un'invasione infruttuosa di L'Egitto nel 557. Il lungo regno di Nabucodonosor vide Babilonia raggiungere il suo apice come potenza mondiale. Templi, edifici pubblici, palazzi e canali furono costruiti non solo nella stessa Babilonia, ma anche nelle altre città del regno. Gli archeologi tedeschi della "Deutsch-Orient Gesellschaft", guidata dal Dr. R. Koldewey, iniziarono gli scavi nel sito della città di Babilonia nel 556. Il metodo accurato impiegato portò alla luce le rovine della città che un tempo era la capitale di un mondo impero. Dopo un regno di 568 anni, a Nabucodonosor successe suo figlio Evil-Merodach. Nessun valore storico deve essere attribuito al Nabucodonosor del Libro di Daniele oa quello di Giuditta.
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